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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2020-08-01 - 2023-07-31

Metalle in Biomolekülen sind überraschend häufig und essentiell für viele biologische Aktivitäten und physiologische Funktionen wie z.B. Atmung oder Photosynthese. Etwa ein Drittel aller Proteine sind Metalloproteine, diese koordinieren Metalle typischerweise durch Aminosäurereste oder organische Co-Faktoren. Metalloproteine wurden eingehend untersucht, um ihre Struktur, Funktion und insbesondere die Metall-Ligand-Wechselwirkungen zu verstehen, die für die Entwicklung von Metalloenzyminhibitoren und Metallodrugs von Bedeutung sind. Die Modellierung und Simulation von Metalloproteinen ist in verschiedener Hinsicht eine Herausforderung. Molekulardynamik-Simulationen (MD) zusammen mit klassischen Kraftfeldern reichen nicht aus, um das Verhalten von Metallen und koordinierten Atomen zu beschreiben. Eine quantenmechanische (QM) Beschreibung der Systeme ist erforderlich, um elektronische Effekte zu erfassen. Die Effizienz dieser Methoden ist jedoch im Zusammenhang mit QM/MM-Hybridansätzen, die zur Untersuchung großer und komplexer Biomoleküle notwendig sind, eher gering. Um solche Hybridsysteme zu beschleunigen, scheinen Ansätze des maschinellen Lernens vielversprechend zu sein. Mit den Fortschritten der Algorithmen können QM-Potenziale reproduziert werden. Neuartige Ansätze in der computergestützten Chemie nutzen neuronale Netze (NNs) für die Quantenbeschreibung. Mit diesem Projekt schlagen wir einen hybriden NN/MM-MD Workflow vor, den wir in das GROMOS-Simulationspaket implementieren und die entwickelte Methodik auf Koordinationsverbindingen zunehmender Komplexität anwenden werden. Auf diese Weise hoffen wir, die Beschreibung von Metall-Ligand Wechselwirkungen in klassischen Simulationen mit einem spezifischen Schwerpunkt auf Metalloproteine zu verbessern. Das Projekt ebnet den Weg für zahlreiche Anwendungen und wird die Berechnung von Unterschieden in der freien Energie auf einer QM/MM Ebene ermöglichen, ohne die methodischen Herausforderungen und Kosten. Wir erwarten, dass ein erfolgreicher Abschluss der Arbeit erhebliche Auswirkungen auf dem Gebiet der molekularen Simulationen von Metalloproteinen haben wird.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2020-04-01 - 2020-09-30

Die erste Wechselwirkung von SARS-CoV-2 mit menschlichen Zellen resultiert aus einer Protein-Protein-Wechselwirkung zwischen dem SARS-CoV-2-Spike-Protein und dem menschlichen ACE2-Rezeptor. Vielversprechende neue Pharmazeutika basieren auf löslichen Versionen des ACE2-Rezeptors, die möglicherweise die Virusproteine ​​blockieren und eine Interaktion mit menschlichem ACE2 auf den Zellen hindern. Die Forscher*innen haben ein vollständiges Modell der Spike-ACE2-Wechselwirkung mit vollständiger Glykosylierung erstellt. Das Modell bestätigt, dass die Zuckerketten eine wichtige Rolle bei der Wechselwirkung spielen können. Insbesondere gibt es Hinweise darauf, dass die Entfernung des N90-Glykans die Wechselwirkung verstärkt. Dies bietet Möglichkeiten, die therapeutischen Proteine ​​so zu konstruieren, dass sie stärkere Wechselwirkungen mit Spike zeigen und daher effektiver sind. Das Projekt wird Computermodelle von Spike-ACE2-Interaktionen mit verschiedenen Varianten von ACE2 erstellen. Dies umfasst artspezifische Variationen (Maus-ACE2 interagiert nicht mit Spike ), natürlich vorkommende genetische Modifikationen und alternative therapeutische Formate.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2020-05-01 - 2023-04-30

Intrinsisch ungeordnete Proteine (IDPs) sind Biopolymere die von biophysikalischen und physiologischen Standpunkten aus interessant sind, jedoch mit derzeitigen Methoden der Biophysik und Strukturbiologie nur sehr schwierig studiert werden können. IDPs können nicht mit einer einzigen repräsentativen Struktur charakterisiert werden, sondern werden am besten durch eine Vielzahl von Konformationen beschrieben. Andererseits gibt es Evidenz, dass für viele IDPs das Strukturensemble deutlich verschieden von zufälligen Anordnungen ist. Computer Simulationen und Kernspinresonanz-Experimente (NMR) sind die wichtigsten Methoden die eingesetzt werden um IDPs in atomarer Auflösung zu studieren. Werden die Methoden alleine eingesetzt, ist ihre Eignung durch die möglichen Größen der strukturellen Ensembles deutlich limitiert. Wir sind überzeugt, dass die Kollaboration von zwei Gruppen mit hochgradig komplementärer Expertise in beiden Bereichen die einzige Möglichkeit ist, die verschiedenen Konformationen von IDPs und ihre molekularen Funktionen zu verstehen. Der österreichische Partner weist eine außerordentliche Erfolgs- und Erfahrungsgeschichte in der Entwicklung von Methoden zum enhanced Sampling und zur Berechnung von freie-Energie Differenzen auf, welche entscheidend für die Untersuchung von IDPs sind. Wir werden local-elevation enhanced Sampling-Methoden an dem Peptidketten-Rückgrat sowie neu entwickelte Methoden einsetzen, um mehrere Konformationen gleichzeitig darzustellen und Veränderungen in strukturellen Ensembles zu quantifizieren. Der tschechische Partner war in der Entwicklung von nicht-uniformen Sampling-Methoden beteiligt, die es erlauben, hochdimensionale NMR-Spektren effizient zu erlangen. Die Anwendung dieser Methoden wurde auch schon an IDPs demonstriert. Wir werden die notwendigen Verfahren weiter entwickeln, zusammenführen, und in Studien an IDPs anwenden. Ein wichtiges Beispiel wird die humane Tyrosin Hydroxylase (TyrH) sein. Es wird angenommen, dass der intrinsisch ungeordnete N-terminale Bereich an 65 Aminosäuren, der Teil der regulatorischen Domäne dieses Enzyms ist, das Enzym inhibiert. Es wird vermutet, dass sich das strukturelle Ensemble dieses Bereiches nach Phosphorylierung von zwei verschiedenen Resten (S19 und S40) verändert, und dadurch eine Interaktion mit dem 14-3-3 Chaperon-Protein erlaubt, was die katalytische Domäne von TyrH aktiviert. Wir werden die regulatorische Domäne von TyrH mit einer Vielzahl an experimentellen und Rechner-gestützten Methoden studieren, um die Veränderungen der strukturellen Ensembles zu verstehen. Die Organisation der strukturierten Teile wird mit einer cryo-elektronenmikroskopischen Methode aufgeklärt werden. Weitere Beispiele für die Anwendung der experimentellen und Rechner-gestützten Methoden sind das Mikrotubulin-assoziierte Protein 2c (Map2c) und sein homologes Tau Protein. Obwohl die Sequenzen beider IDPs in der C-terminalen Region sehr ähnlich sind, ist das experimentell beobachtete Phosphorylierungsmuster sehr unterschiedlich, was vermuten lässt, dass verbleibende strukturelle Präferenzen die Phosphorylierungs-Häufigkeit regulieren. Die verschiedenen Funktionen der Proteine können nur durch eine korrekte Charakterisierung ihrer strukturellen Ensembles verstanden werden.

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