Forschung

Auf der Grundlage des aktuellen Stands der Wissenschaft gehen wir davon aus, dass die Art der Ligandenbindung an Proteine wesentlich von den Eigenschaften des umgebenden flüssigen Mediums abhängt, das ein vollwertiger „Spieler“ in Protein-Ligand-Systemen ist. Ausgehend von dieser Annahme stellen wir die Hypothese auf, dass Änderungen der lokalen Struktur der Flüssigkeit in der Nähe des Liganden (Solute) im flüssigen Medium (Solvent) von den Eigenschaften des Solvents abhängen und zu einer Änderung des dynamischen Verhaltens der Komponenten der untersuchten Flüssigkeits-Ligand-Systeme führen. Im Fall des Systems Lösungsmittel-Ligand-Protein wirkt sich die Auflösung des Liganden in der Proteintasche indirekt auf die Eigenschaften aller Komponenten des Systems Bioflüssigkeit (Wasser, Kochsalzlösung usw.) - Ligand - Protein aus, begleitet von einer Neuordnung der lokalen Struktur und Dynamik der Flüssigkeit in der Proteintasche. Um die oben genannte Hypothese zu prüfen, werden wir die Molekulardynamik (MD) einsetzen.

Die Molekularinformatik hat sich in den letzten Jahren von einer Nischendisziplin zu einer treibenden Kraft der Erforschung und Entwicklung funktioneller kleiner Moleküle wie Medikamente und Agrochemikalien entwickelt. Fortschrittliche Algorithmen sowie leistungsstarke Computerhardware eröffnen beispiellose Möglichkeiten für das gezielte Design sicherer und wirksamer kleiner Moleküle. Das volle Potenzial computergestützter Methoden in den Biowissenschaften ist jedoch noch lange nicht ausgeschöpft. Einer der Hauptgründe für diese Situation ist die Tatsache, dass die leistungsstärksten Technologien in der Molekularinformatik, insbesondere im maschinellen Lernen und in der Simulation, auf die Verfügbarkeit erheblicher Mengen qualitativ hochwertiger Daten für Entwicklung und Validierung angewiesen sind. Trotz kürzlich gestarteter Initiativen zur Förderung der gemeinsamen Forschung und des Lernens bleibt die überwiegende Mehrheit hochwertiger chemischer, biologischer und struktureller Daten hinter Unternehmens-Firewalls und unzugänglich für die Forschung durch Experten in der Wissenschaft. Diese Initiative für das Christian-Doppler-Labor für Molekularinformatik in den Biowissenschaften zielt darauf ab, die Grenzen des maschinellen Lernens und der Molekulardynamik-Simulationstechnologien für die Vorhersage der Bioaktivität kleiner Moleküle zu erweitern, indem sie drei akademische Experten-Forschungsgruppen der unterstützt mit Big Data zu den chemischen und biologischen Eigenschaften kleiner Moleküle und mit erheblichen Kapazitäten für experimentelle Tests und Methodenvalidierung. Die einzigartige Synergie, die durch dieses Konsortium generiert wird, ergibt sich aus zwei wichtigen Faktoren: Erstens haben die beiden Industriepartner dieses Konsortiums ein starkes Interesse an der Cheminformatik, aber ihre Geschäftsbereiche stehen nicht in Konkurrenz zueinander. Zweitens, und aus wissenschaftlicher Sicht sehr wichtig, konzentrieren sich diese Industriepartner auf unterschiedliche Bereiche der Chemie, was Wissenschaftlern eine einzigartige Gelegenheit eröffnet, die Kapazität und Anwendbarkeit von In-Silico-Methoden mit einzigartig vielfältigen, hochwertigen Daten zu verbessern.

Metalle in Biomolekülen sind überraschend häufig und essentiell für viele biologische Aktivitäten und physiologische Funktionen wie z.B. Atmung oder Photosynthese. Etwa ein Drittel aller Proteine sind Metalloproteine, diese koordinieren Metalle typischerweise durch Aminosäurereste oder organische Co-Faktoren. Metalloproteine wurden eingehend untersucht, um ihre Struktur, Funktion und insbesondere die Metall-Ligand-Wechselwirkungen zu verstehen, die für die Entwicklung von Metalloenzyminhibitoren und Metallodrugs von Bedeutung sind. Die Modellierung und Simulation von Metalloproteinen ist in verschiedener Hinsicht eine Herausforderung. Molekulardynamik-Simulationen (MD) zusammen mit klassischen Kraftfeldern reichen nicht aus, um das Verhalten von Metallen und koordinierten Atomen zu beschreiben. Eine quantenmechanische (QM) Beschreibung der Systeme ist erforderlich, um elektronische Effekte zu erfassen. Die Effizienz dieser Methoden ist jedoch im Zusammenhang mit QM/MM-Hybridansätzen, die zur Untersuchung großer und komplexer Biomoleküle notwendig sind, eher gering. Um solche Hybridsysteme zu beschleunigen, scheinen Ansätze des maschinellen Lernens vielversprechend zu sein. Mit den Fortschritten der Algorithmen können QM-Potenziale reproduziert werden. Neuartige Ansätze in der computergestützten Chemie nutzen neuronale Netze (NNs) für die Quantenbeschreibung. Mit diesem Projekt schlagen wir einen hybriden NN/MM-MD Workflow vor, den wir in das GROMOS-Simulationspaket implementieren und die entwickelte Methodik auf Koordinationsverbindingen zunehmender Komplexität anwenden werden. Auf diese Weise hoffen wir, die Beschreibung von Metall-Ligand Wechselwirkungen in klassischen Simulationen mit einem spezifischen Schwerpunkt auf Metalloproteine zu verbessern. Das Projekt ebnet den Weg für zahlreiche Anwendungen und wird die Berechnung von Unterschieden in der freien Energie auf einer QM/MM Ebene ermöglichen, ohne die methodischen Herausforderungen und Kosten. Wir erwarten, dass ein erfolgreicher Abschluss der Arbeit erhebliche Auswirkungen auf dem Gebiet der molekularen Simulationen von Metalloproteinen haben wird.