Forschung

Dieses Projekt basiert auf der Integration von Wissen aus Biologie, Chemie und Physik. Der Fokus liegt darauf, das Verständnis dafür zu vertiefen, wie die physikalischen Eigenschaften von Flüssigkeiten das Verhalten von Ligandmolekülen beeinflussen — kleinen Partikeln, die die Grundlage vieler Medikamente bilden und sich an Proteine im Körper binden können. Besonderes Augenmerk gilt dem Verhalten dieser Moleküle sowohl in Lösungen als auch direkt in den „Taschen“ von Proteinen — kleinen „Nischen“, in denen wichtige Prozesse stattfinden, die die Zellfunktion beeinflussen. Das Hauptziel besteht darin, zu bestimmen, wie äußere Faktoren wie die Zusammensetzung der umgebenden Flüssigkeit oder die Temperatur (insbesondere im Bereich nahe der Körpertemperatur) die Bewegung und Wechselwirkungen dieser Moleküle mit ihrer flüssigen Umgebung beeinflussen. Zudem soll geklärt werden, wie diese Moleküle mit Proteinen interagieren und wie diese Interaktionen mit Veränderungen in der Struktur und dem Verhalten der Lösungen in solchen Systemen zusammenhängen. Es kommen moderne computergestützte Techniken — molekulare Modellierung — zum Einsatz, die es ermöglichen, die Bewegung und Wechselwirkung einzelner Moleküle sichtbar zu machen, ähnlich einem Zeitlupenfilm. Zusätzlich werden physikalische Methoden, die traditionell zur Untersuchung von Flüssigkeiten und Lösungen verwendet werden, angepasst und verbessert, um komplexe biologische Systeme besser zu verstehen, die Flüssigkeiten, Liganden und Proteine umfassen. Die Hauptinnovation des Projekts besteht darin, zu zeigen, wie Moleküle auf kleinster Ebene — buchstäblich von innen — an Proteine „andocken“. Verschiedene computergestützte Modelle werden verglichen, um herauszufinden, welches die realen Prozesse am besten beschreibt. Dies ist von großer Bedeutung, da das genaue Wissen über die Anzahl der Wassermoleküle, die ein Medikamentmolekül in der Proteintasche umgeben, die Interpretation experimenteller Daten deutlich verbessert. Letztlich tragen die Ergebnisse nicht nur zu einem tieferen Verständnis fundamentaler molekularer Wechselwirkungen bei, sondern liefern auch neue Impulse für experimentelle Forschungen. Besonders wichtig ist, dass diese Erkenntnisse die Entwicklung neuer Medikamente unterstützen. Da die moderne Medizin ständig nach effektiven und sicheren Arzneimitteln sucht, kann das Verständnis molekularer Wechselwirkungen auf tiefster Ebene diesen Prozess wesentlich beschleunigen und kostengünstiger gestalten.

Auf der Grundlage des aktuellen Stands der Wissenschaft gehen wir davon aus, dass die Art der Ligandenbindung an Proteine wesentlich von den Eigenschaften des umgebenden flüssigen Mediums abhängt, das ein vollwertiger „Spieler“ in Protein-Ligand-Systemen ist. Ausgehend von dieser Annahme stellen wir die Hypothese auf, dass Änderungen der lokalen Struktur der Flüssigkeit in der Nähe des Liganden (Solute) im flüssigen Medium (Solvent) von den Eigenschaften des Solvents abhängen und zu einer Änderung des dynamischen Verhaltens der Komponenten der untersuchten Flüssigkeits-Ligand-Systeme führen. Im Fall des Systems Lösungsmittel-Ligand-Protein wirkt sich die Auflösung des Liganden in der Proteintasche indirekt auf die Eigenschaften aller Komponenten des Systems Bioflüssigkeit (Wasser, Kochsalzlösung usw.) - Ligand - Protein aus, begleitet von einer Neuordnung der lokalen Struktur und Dynamik der Flüssigkeit in der Proteintasche. Um die oben genannte Hypothese zu prüfen, werden wir die Molekulardynamik (MD) einsetzen.

Die Molekularinformatik hat sich in den letzten Jahren von einer Nischendisziplin zu einer treibenden Kraft der Erforschung und Entwicklung funktioneller kleiner Moleküle wie Medikamente und Agrochemikalien entwickelt. Fortschrittliche Algorithmen sowie leistungsstarke Computerhardware eröffnen beispiellose Möglichkeiten für das gezielte Design sicherer und wirksamer kleiner Moleküle. Das volle Potenzial computergestützter Methoden in den Biowissenschaften ist jedoch noch lange nicht ausgeschöpft. Einer der Hauptgründe für diese Situation ist die Tatsache, dass die leistungsstärksten Technologien in der Molekularinformatik, insbesondere im maschinellen Lernen und in der Simulation, auf die Verfügbarkeit erheblicher Mengen qualitativ hochwertiger Daten für Entwicklung und Validierung angewiesen sind. Trotz kürzlich gestarteter Initiativen zur Förderung der gemeinsamen Forschung und des Lernens bleibt die überwiegende Mehrheit hochwertiger chemischer, biologischer und struktureller Daten hinter Unternehmens-Firewalls und unzugänglich für die Forschung durch Experten in der Wissenschaft. Diese Initiative für das Christian-Doppler-Labor für Molekularinformatik in den Biowissenschaften zielt darauf ab, die Grenzen des maschinellen Lernens und der Molekulardynamik-Simulationstechnologien für die Vorhersage der Bioaktivität kleiner Moleküle zu erweitern, indem sie drei akademische Experten-Forschungsgruppen der unterstützt mit Big Data zu den chemischen und biologischen Eigenschaften kleiner Moleküle und mit erheblichen Kapazitäten für experimentelle Tests und Methodenvalidierung. Die einzigartige Synergie, die durch dieses Konsortium generiert wird, ergibt sich aus zwei wichtigen Faktoren: Erstens haben die beiden Industriepartner dieses Konsortiums ein starkes Interesse an der Cheminformatik, aber ihre Geschäftsbereiche stehen nicht in Konkurrenz zueinander. Zweitens, und aus wissenschaftlicher Sicht sehr wichtig, konzentrieren sich diese Industriepartner auf unterschiedliche Bereiche der Chemie, was Wissenschaftlern eine einzigartige Gelegenheit eröffnet, die Kapazität und Anwendbarkeit von In-Silico-Methoden mit einzigartig vielfältigen, hochwertigen Daten zu verbessern.