Forschung

Die computergestützte Chemie hat in den letzten Jahrzehnten bedeutende Fortschritte bei der Untersuchung biomolekularer Eigenschaften erzielt. Molekulare Simulationen ermöglichen eine detaillierte Untersuchung verschiedener makroskopischer thermodynamischer und struktureller Eigenschaften. Die Genauigkeit dieser berechneten Eigenschaften hängt jedoch stark von der Qualität des empirischen Kraftfeldes (MM) ab, das zur Bewertung der zugrunde liegenden Wechselwirkungen verwendet wird. Empirische Kraftfelder mit ihrem vereinfachten Ansatz, Atomen partielle Punktladungen zuzuweisen, versagen oft bei der Beschreibung vieler nichtklassischer Phänomene wie Ladungstransfer, Polarisation oder angeregte Zustände. Daher ist eine quantenmechanische (QM) Beschreibung unumgänglich. Leider ist der Rechenaufwand für QM-Berechnungen immens, was kontinuierliche Trajektorien auf QM-Ebene selbst für kleine Systeme undurchführbar macht. Um dieser Herausforderung zu begegnen, wurden hybride QM/MM-Verfahren entwickelt. Diese Methoden schließen die Lücke zwischen Genauigkeit und Zeiteffizienz, indem sie eine präzise Beschreibung auf QM-Ebene für einen kritischen kleinen Teil eines Systems ermöglichen, der als „innerer Bereich“ bezeichnet wird. In jüngerer Zeit haben maschinell gelernte interatomare Potentiale (MLIPs) gezeigt, dass sie in der Lage sind, die Potentialenergieoberfläche auf der zugrunde liegenden QM-Referenzebene zu erlernen, was zu einer erheblichen Beschleunigung der Berechnungen führt. Die BuRNN-Methodik zielt darauf ab, traditionelle QM/MM-Verfahren weiter zu verbessern, indem sie auf die MLIP/MM-Ebene übergeht, was zu Beschleunigungen von mehrere Größenordnungen führt und indem sie eine zusätzliche Buffer Region einführt, der auf beiden theoretischen Ebenen berechnet wird, um Artefakte an der QM/MM-Schnittstelle zu reduzieren. Da sich BuRNN bereits für einen Hexaaquairon(III)-Komplex in Wasser bewährt hat, ist es unser erstes Ziel, die BuRNN-Methodik in zunehmend komplexeren Systemen, wie Protein-Ligand-Systemen und metallorganischen Verbindungen, weiterzuentwickeln und zu evaluieren. Unser zweites Ziel besteht darin, einen robusten Arbeitsablauf zur Generierung von MLIPs für komplexe Systeme zu implementieren, indem wir verbesserte Sampling-Techniken auf der MLIP-Ebene einbeziehen. Schließlich streben wir an, die Berechnungen der relativen freien Bindungsenergien voranzutreiben, indem wir Perturbationen auf der MLIP-Ebene zulassen. Dadurch sollen die Vorhersagen der Protein-Ligand-Bindungsaffinität verbessert und genaue Berechnungen der freien Energien für die koordinative Bindung in metallorganischen Komplexen ermöglicht werden.

Dieses Projekt basiert auf der Integration von Wissen aus Biologie, Chemie und Physik. Der Fokus liegt darauf, das Verständnis dafür zu vertiefen, wie die physikalischen Eigenschaften von Flüssigkeiten das Verhalten von Ligandmolekülen beeinflussen — kleinen Partikeln, die die Grundlage vieler Medikamente bilden und sich an Proteine im Körper binden können. Besonderes Augenmerk gilt dem Verhalten dieser Moleküle sowohl in Lösungen als auch direkt in den „Taschen“ von Proteinen — kleinen „Nischen“, in denen wichtige Prozesse stattfinden, die die Zellfunktion beeinflussen. Das Hauptziel besteht darin, zu bestimmen, wie äußere Faktoren wie die Zusammensetzung der umgebenden Flüssigkeit oder die Temperatur (insbesondere im Bereich nahe der Körpertemperatur) die Bewegung und Wechselwirkungen dieser Moleküle mit ihrer flüssigen Umgebung beeinflussen. Zudem soll geklärt werden, wie diese Moleküle mit Proteinen interagieren und wie diese Interaktionen mit Veränderungen in der Struktur und dem Verhalten der Lösungen in solchen Systemen zusammenhängen. Es kommen moderne computergestützte Techniken — molekulare Modellierung — zum Einsatz, die es ermöglichen, die Bewegung und Wechselwirkung einzelner Moleküle sichtbar zu machen, ähnlich einem Zeitlupenfilm. Zusätzlich werden physikalische Methoden, die traditionell zur Untersuchung von Flüssigkeiten und Lösungen verwendet werden, angepasst und verbessert, um komplexe biologische Systeme besser zu verstehen, die Flüssigkeiten, Liganden und Proteine umfassen. Die Hauptinnovation des Projekts besteht darin, zu zeigen, wie Moleküle auf kleinster Ebene — buchstäblich von innen — an Proteine „andocken“. Verschiedene computergestützte Modelle werden verglichen, um herauszufinden, welches die realen Prozesse am besten beschreibt. Dies ist von großer Bedeutung, da das genaue Wissen über die Anzahl der Wassermoleküle, die ein Medikamentmolekül in der Proteintasche umgeben, die Interpretation experimenteller Daten deutlich verbessert. Letztlich tragen die Ergebnisse nicht nur zu einem tieferen Verständnis fundamentaler molekularer Wechselwirkungen bei, sondern liefern auch neue Impulse für experimentelle Forschungen. Besonders wichtig ist, dass diese Erkenntnisse die Entwicklung neuer Medikamente unterstützen. Da die moderne Medizin ständig nach effektiven und sicheren Arzneimitteln sucht, kann das Verständnis molekularer Wechselwirkungen auf tiefster Ebene diesen Prozess wesentlich beschleunigen und kostengünstiger gestalten.

Auf der Grundlage des aktuellen Stands der Wissenschaft gehen wir davon aus, dass die Art der Ligandenbindung an Proteine wesentlich von den Eigenschaften des umgebenden flüssigen Mediums abhängt, das ein vollwertiger „Spieler“ in Protein-Ligand-Systemen ist. Ausgehend von dieser Annahme stellen wir die Hypothese auf, dass Änderungen der lokalen Struktur der Flüssigkeit in der Nähe des Liganden (Solute) im flüssigen Medium (Solvent) von den Eigenschaften des Solvents abhängen und zu einer Änderung des dynamischen Verhaltens der Komponenten der untersuchten Flüssigkeits-Ligand-Systeme führen. Im Fall des Systems Lösungsmittel-Ligand-Protein wirkt sich die Auflösung des Liganden in der Proteintasche indirekt auf die Eigenschaften aller Komponenten des Systems Bioflüssigkeit (Wasser, Kochsalzlösung usw.) - Ligand - Protein aus, begleitet von einer Neuordnung der lokalen Struktur und Dynamik der Flüssigkeit in der Proteintasche. Um die oben genannte Hypothese zu prüfen, werden wir die Molekulardynamik (MD) einsetzen.