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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-01-01 - 2024-12-31

Das Team etablierte Screeningsysteme für Mikroben und Pflanzensämlinge, um neuartige bioaktive Substanzen und Enzyme zu finden. Bisher wurden 17 neue Substanzen und ein neues Enzym aus Pilzen entdeckt. Zwei von ihnen haben eine starke antibiotische Aktivität und zwei sind vielversprechende Antikrebskandidaten, die von Kooperationspartnern des medizinischen Instituts (FH Krems, AKH Wien) getestet wurden. Die neuartigen Substanzen werden derzeit patentiert. Abgesehen von diesen angewandten Aspekten haben Mitglieder des BiMM-Teams bisher mehr als 50 Veröffentlichungen mitverfasst, in denen die BiMM-Ausrüstung und das Know-how zur Erstellung und Interpretation der Datensätze verwendet wurden. Zukunftsperspektive: Zahlreiche Aktivitäten nutzen die Hochdurchsatzausrüstung, unser Fachwissen und unsere Anstrengungen für die Zusammenarbeit mit Wissenschaft und Industrie (ACIB, IFA, Biomin, UKH St.Pölten, KL University, FH Krems). Es werden ständig Veröffentlichungen und Patentanmeldungen eingereicht, um die internationale Anerkennung und Sichtbarkeit des BiMM zu erhöhen. Unsere Methoden produzieren interessante Verbindungen, die möglicherweise zu neuen Anwendungen und Möglichkeiten führen. Die Universitäten (BOKU, VetMed) unterstützn die Aktivitäten in Form von Infrastruktur- und Personaleigenleistungen.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-01-01 - 2023-12-31

Fusaria represent one of the most important group of plant-pathogenic fungi. They are widely distributed and infect various economically important crops such as rice, wheat and maize. The Fusarium fujikuroi species complex (FFC), consisting of about 50 monophyletic, highly related Fusarium sp. comprises important members of these plant pathogens. Members of this group are known to produce a broad spectrum of small molecular weight compounds, so-called secondary metabolites (SMs), including harmful mycotoxins that frequently contaminate food and feed. A crucial step to combat mycotoxin contaminations is to understand the regulatory network that orchestrates their biosynthesis. In the recent years, it became evident that chromatin structure plays a key role in regulating fungal SM gene expression. The chromatin structure is highly dynamic and driven by changes in posttranslational modifications (PTMs) of histones deposited on the genome. In F. fujikuroi, trimethylation of histone 3 lysine 27 (H3K27me3) – a hallmark of facultative heterochromatin – functions in SM gene silencing. In contrast to published filamentous fungi, loss of H3K27me3 is lethal in this fungus. Knock-down of FfKMT6 by RNA Interference resulted in reduced H3K27me3 levels accompanied by crippled growth, abolished conidiation and increased SM biosynthesis. Intriguingly, reversion phenotypes occurred that showed elevated KMT6 expression and restored wild type-like growth and conidiation. The goal of EpiVit is to gain deeper knowledge on PRC2-mediated gene silencing in members of the FFC. In the focus of this project is the better understanding of the mode of action of Kmt6. Based on this, the following objectives were defined: (1) Evaluate whether Kmt6 vitality is conserved within members of the FFC; (2) Unravel the cause that sets F. fujikuroi (or the FFC) apart from other fungal species; and (3) Exploitation of the relationship between H3K27me3 and other relevant histone PTMs (histone crosstalk).
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2020-11-01 - 2023-10-31

Mikroorganismen, wie zum Beispiel filamentöse Pilze, sind eine reichhaltige Quelle für bioaktive Substanzen. Einige dieser Verbindungen können in Medikamente weiterentwickelt und als Antibiotika, in Therapien gegen Krebs bzw. chronischen Entzündungen oder anderen Behandlungsgebieten eingesetzt werden. Die steigende Resistenz von Mikroorganismen gegen diverse Antibiotika und der Bedarf an neuen Therapien gegen schwer heilbare Erkrankungen macht es notwendig, neuartige bioaktive Substanzen zu entdecken und weiterzuentwickeln. Bioinformatische Analysen von mikrobiellen Genomen berechneten, dass sogar in sehr gut erforschten Gattungen wie zum Beispiel Aspergillus sp. weit mehr genomische Baupläne für solche Substanzen (auch Sekundärmetaboliten genannt) existieren, als derzeit bekannt. Der Grund hierfür liegt darin, dass diese Substanzen nur unter bestimmten Bedingungen von den Mikroorganismen hergestellt werden und die natürlichen Auslöser unbekannt sind, oder im Labor nicht nachgeahmt werden können. Obwohl viele verschiedene methodische Ansätze existieren, um solche „kryptischen“ biosynthetischen Gengruppierungen gezielt zu aktivieren, bleibt ihr Anwendungsbereich jedoch auf solche Gengruppierungen beschränkt, welche ein Gen für einen spezifischen Transkriptionsfaktor (Genregulator) beinhalten. Diese Gene fehlen jedoch in 50 % aller Sekundärmetabolit-Gengruppierungen. Um dennoch in der Lage zu sein, diese reichhaltige Quelle an möglichen bioaktiven Substanzen anzuzapfen, wollen wir in diesem Projekt einen synthetischen RNA-geleiteten Genaktivator entwickeln und zum Einsatz bringen. Dieser Genaktivator besteht aus einer enzymatisch inaktiven Variante der Endonuklease Cas9 (dCas9), welche an den dreiteiligen Genaktivator VPR gekoppelt ist (VPR-dCas9). Dieses Fusionsprotein ist in der Lage mehrere Gene gleichzeitig zu aktivieren. Diese Gene können gezielt angesteuert werden, indem die Fusionsproteine mit sogenannten RNA-Molekülen (guide RNAs) beladen werden, welche spezifisch für die individuellen Gene sind. Abgesehen von der gleichzeitigen Aktivierung kann auch das Aktivierungspotential der einzelnen Gene über die Positionierung der guide RNA im Bereich des Zielgens gesteuert werden. Initiale „Proof of Concept“ Experimente zeigen, dass die gezielte Aktivierung von einzelnen Genen in Aspergillus nidulans mittels VPR-dCas9 funktionieren. Nach der erfolgreichen Etablierung der VPR-dCas9 mediierten Aktivierung mehrerer Gene in Aspergillus nidulans werden wir kryptische Sekundärmetabolit-Gengruppierungen aktivieren. Deren metabolische(s) Endprodukt(e) (i.e. bioaktive Substanz(en)) werden anschließend strukturell analysiert (NMR) und die Bioaktivität gegen Indikator-Keime, menschliche (Krebs-) Zelllinien und in Bezug auf entzündungshemmende Wirkungen getestet. Dieses Projekt soll den Grundstein dafür legen, mittels dem entwickelten System neuartige bioaktive Substanzen aus einer Großzahl von filamentösen Pilzen zu isolieren und zu charakterisieren.