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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-09-01 - 2024-08-31

Der parasitäre Egel Opisthorchis felinus gehört zur Familie der Opisthorchiidae, zu der auch Opisthorchis viverrini und Clonorchis sinensis gehören. Millionen von Menschen in Asien und Osteuropa, wo diese Egel endemisch sind, sind bereits infiziert oder gefährdet. Der Erfolg der Parasiten bei der Infektion ist oft mit Oberflächen-Oligosacchariden verbunden, die dem Wirt präsentiert werden. Diese proteingebundenen Glykonjugate, auch N- und O-gebundene Glykane genannt, spielen entweder eine Rolle bei der Bindung des Parasiten und damit der Infektion oder bei der Immunreaktion, die sie beim Menschen auslösen. Leider ist bis heute nur sehr wenig über die Glykokonjugat-Strukturen von Leberegeln bekannt. In Anbetracht der Schwere, der durch den Parasiten verursachten Erkrankungen, die sogar Krebs wie das Cholangiokarzinom auslösen können, besteht ein großer Bedarf, das Wissen über die Strukturen der Glykokonjugate und ihre Interaktion mit dem Immunsystem zu erweitern. In diesem Projekt wollen wir moderne und leistungsstarke Analysewerkzeuge wie Metabolomics, Glykomik, Transcriptomics, Mikrobiom- und Glykoproteomanalyse mit Online- und Offline-Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie von Proteinen aus (i) adulten Würmern, Eiern und Ausscheidungsprodukten und aus (ii) Proben von infizierten Patienten kombinieren. Die gereinigten Glykane werden einer detaillierten Epitop-Identifizierung und in vitro zellbasierten Testen unterzogen, um ein besseres Verständnis der Wirtsimmunantwort nach Parasiteninfektion zu erlangen.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2020-11-02 - 2023-11-01

Human heme peroxidases figure prominently in human biology by contributing to tissue development and architecture, thyroid hormone biosynthesis and innate immunity. Myeloperoxidase (MPO), eosinophil peroxidase (EPO) and lactoperoxidase (LPO) exhibit an indispensable role in microbial killing by releasing potent antimicrobial oxidants. However, these reaction products may also adversely affect tissues and cause acute and chronic inflammatory diseases. Consequently, there is a need for highly selective inhibitors for MPO, EPO and LPO with no risk of off-target effects, i.e. interference with thyroid peroxidase and peroxidasin 1, which share a similar heme cavity architecture. It has been found that pathogenic bacteria like Staphylococcus aureus have evolved a broad repertoire of strategies to resist microbial killing including SPIN (Staphylococcal Peroxidase INhibitor) that binds tightly to MPO and inhibits its enzymatic activity. SPIN shares no sequence homology to other known proteins and consists of two functionally distinct domains, i.e. a small N-terminal domain which acts as a molecular plug of the access channel and a C-terminal domain which mediates the specific binding to human MPO. This project will characterize the structural basis as well as the thermodynamics and kinetics of binding of SPIN-aureus to and inhibition of MPO including its interference with the individual reaction steps in the halogenation and peroxidase cycle of MPO. We further aim to understand the structure and function of recently identified SPIN-aureus homologs from other staphylococcal species and of an artificially designed SPIN-consensus protein that binds to both MPO and EPO. These investigations will include both comprehensive biochemical and biophysical investigations as well as molecular dynamics simulations. These studies will provide the basis for the design of specific binders and inhibitors for human peroxidases. In detail, we aim to design specific inhibitors for MPO, EPO and LPO employing (i) a rational design including saturation mutagenesis and chemical engineering of the N-terminal plug and (ii) directed evolution of the binding domain for specific interaction with MPO, EPO and LPO using yeast surface display combined with fluorescence activated cell sorting of newly generated SPIN libraries. Summing up, this project will provide (i) the fundamental biochemical understanding of the interaction of SPIN proteins with the human heme peroxidases as well as (ii) will design and select SPIN-based inhibitors of MPO, EPO and LPO. Future studies will focus on the application and further development of these lead candidates as potential drugs in in vitro and in vivo studies.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-01-01 - 2024-12-31

Breiterer Forschungskontext / theoretischer Rahmen: Glykane bedecken die Oberflächen aller Zellen und sind je nach Art und Phyla unterschiedlich. Hypothesen/Forschungsfragen/Ziele: Basierend auf früheren Arbeiten von uns und anderen, sind die wichtigsten zugrunde liegenden Hypothesen (i) anionische/zwitterionische Modifikationen von N-Glykanen variieren zwischen Ordnungen und Arten von Arthropoden, und diese Strukturen sind entweder (ii) durch Säugetier-Immunlektine gebunden, die z.B. an der Erkennung von von Arthropoden stammenden Viren beteiligt sind, (iii) an Interaktionen von Pathogenen mit Arthropoden (z.B. Stechmücken) als Zwischen- oder Endwirte beteiligt oder (iv) haben eine angeborene Funktion, z.B. bei der Entwicklung der Arthropodenart selbst. Ansatz/Methoden Enzymatische Remodellierung von Sacchariden, Präparation/Analyse natürlicher Glykane aus ausgewählten Insekten und Sondierung von Sacchariden/Glykanen in einem Microarray-Format mit Lektinen, Pentraxinen und Antikörpern. Grad der Originalität / Innovation Das Projekt hat das Ziel, neue Informationen über die Glykosylierung von Insekten zu liefern.

Betreute Hochschulschriften