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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2020-03-01 - 2022-11-30

Pflanzliche Zellwände bestehen aus einem komplizierten Verbund verschiedener Polysaccharid-Netzwerke, die essentielle Funktionen im Lebenszyklus der Pflanze übernehmen. Diese Zellwandpolysaccharide stellen interessante Ausgangsstoffe für erneuerbare Materialien und für die Produktion von Biokraftstoffen dar. Um die Wirtschaftlichkeit der Nutzung von Biomasse als erneuerbare Ressource zu verbessern, produzieren Forscher auf der ganzen Welt eine wachsende Anzahl von Pflanzen mit modifizierten Polysaccharid-Zusammensetzungen. Voraussetzung dafür ist jedoch eine genaue Kenntnis der Biosynthese dieser Polysaccharide. Ein von uns kürzlich hergestellter Glycan-Microarray, der mit synthetischen Zellwandoligosacchariden ausgestattet ist, bietet nun zum ersten Mal die Möglichkeit, einen Assay zum simultanen Screening verschiedener pflanzlicher Glycosyltransferasen zu entwickeln. Dazu soll der Microarray mit azido-funktionalisierten Zuckernukleotid-Donoren sowie potentiellen Glycosyltransferasen inkubiert und eingebaute azido-funktionalisierte Monosaccharide anschließend durch Click-Reaktion mit einem Fluoreszenzfarbstoff visualisiert werden. Im Rahmen dieses Projekts sollen die benötigten azido-funktionalisierten Zuckernukleotid-Donoren durch chemische Synthese auf effiziente Weise hergestellt werden.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2019-05-01 - 2023-04-30

Die Erkennung des Eindringens von pathogenen Bakterien ermöglicht dem angeborenen Immunsystem eine sofortige Immunreaktion, die zur Eliminierung der Krankheitserreger führt. Die Freisetzung des spezifischen bakteriellen Antigens Lipopolysaccharid (LPS, auch als Endotoxin bekannt) aus der bakteriellen Zellwand in den Blutkreislauf des Wirts führt zur Aktivierung der angeborenen Immunität. Die Endotoxin-gesteuerte Stimulierung der Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) und der intrazellulären Protease Caspase-4 – vermittelten Immunaktivierung führt zum Ausschütten von diversen Immunmediatoren, die inflammatorische Reaktionen anregen und eine unterstützende Wirkung zur angeborenen Immunabwehr leisten. Wenn die Krankheitserreger in den Blutkreislauf gelangen, breiten sich die Endotoxine und damit die Entzündungsreaktion auf den gesamten Körper aus. Eine darauffolgende schwere Immunantwort führt zur Sepsis, einem lebensbedrohlichen Zustand, der in etwa 50 Prozent der Fälle zum Tode führt. Die Entwicklung von Substanzen, die eine solche übermassige Immunaktivierung hemmen können ist von großer wissenschaftlicher und therapeutischer Bedeutung. Das wissenschaftliche Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer neuen Klasse entzündungshemmender Moleküle, die TLR4 und Caspase-4 ansprechen. Auf Basis unserer im Vorprojekt erzielten Forschungsergebnisse wird eine neue Generation von innovativen Lipid A Mimetika (Glykophospholipide) synthetisiert und in Bezug auf anti-endotoxische sowie immun-regulierende Eigenschaften untersucht. Die geplanten synthetischen TLR4 Antagonisten sollen eine viel höhere Affinität zu TLR4 als Endotoxin aufweisen und somit die LPS-Bindungstasche am TLR4-Komplex blockieren, so dass die entzündliche Endotoxin-gesteuerte Immunreaktion gehemmt wird. Die chemische Struktur dieser Lipid A Mimetika basiert auf einem künstlichen Disaccharid, das mit Lipidketten und anionischen Phosphatgruppen versehen ist. Durch gezielte chemische Modifikationen können die biologischen Eigenschaften der antagonistischen Glykolipide aber auch so beeinflusst werden, dass Partialagonisten entstehen. Mit diesen Partialagonisten kann die Bindung von LPS am TLR4 Komplex und somit die Entzündungsreaktion blockiert werden, zugleich wird aber eine konstante schwache Immunaktivierung gewährleistet und somit die tödliche durch Sepsis verursachte Immunsuppression überwunden. Die Forschungsergebnisse sollen zur Erforschung der molekularen Mechanismen der Unterbrechung der LPS-vermittelten Immunreaktion dienen und neue Perspektiven in der Behandlung des tödlichen Sepsis Syndroms eröffnen.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2017-11-01 - 2022-02-15

Zahlreiche Antikörper, die gegen die oligomannosidischen Antigene der Hüllproteine von HIV gerichtet sind und neutralisierende Eigenschaften aufweisen wurden in den letzten Jahren beschrieben. Wie man derartige Antikörpereigenschaften induziert ist bislang jedoch ohne Erfolg geblieben. Eine mögliche Ursache dafür liegt im biosynthetischen Ursprung der viralen Kohlenhydrate die von der Wirtszelle stammen und somit zur Immuntoleranz führen. Entsprechende Glykokonjugate induzierten daher bisher nur Antikörper mit schwacher Bindung an die viralen Hüllproteine und ohne nennenswerte neutralisierende Eigenschaften. Im Projekt werden daher nunmehr bakterielle Analoga der Oligomannose-Strukturen mit dem Schwerpunkt der Glykane an Asn301 und Asn 332 von HIV gp120 synthetisiert um damit letzlich Antikörper mit ähnlichen Eigenschaften wie die neutralisierenden Antikörper der PGT-Familie zu erzeugen. Der in den Bakterien vorkommende D1 Arm wird unter Einsatz chemischer Synthesen um den D3 Arm erweitert. In Vorarbeiten konnte bereits gezeigt werden dass die entsprechenden Neoglykokonjugate eine hohe Affinität zum Antikörper PGT 128 aufweisen und im Serum von immunisierten Ratten HIV-neutralisierende Aktivität induzierten. Ziel des Projekts ist es durch die Synthese von Glykokonjugaten mit Oligomannose-Mimetika kreuz-protektive und neutralisierende Antikörper zu induzieren und als Strategie für die Vakzinentwicklung gegen HIV zu erproben.

Betreute Hochschulschriften