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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2022-06-01 - 2025-11-30

Der Rezeptor CLEC-2 ist an zwei wichtigen Prozessen der Thrombozytenbiologie beteiligt: der Trennung von Blut- und Lymphgefäßen und der Thrombose. Damit ist CLEC2 ein potenzielles Target für Medikamente bei Wundheilung, Entzündungen, Infektionen und Krebs, sowie der Behandlung von thrombo-entzündlichen Erkrankungen. Allerdings darf eine Therapie keine Störung der Hämostase verursachen. Zwar hat die Vergangenheit Einblicke in die CLEC-2-Liganden-Interaktionen gebracht und die resultierenden Signalkaskaden wurden besser verstanden, jedoch sind die Mechanismen, durch die die biologischen Funktionen gesteuert werden, noch immer wenig erklärt. Dies liegt an einem Mangel an chemischen Tools. Wie zum Beispiel die Rezeptorclustering die Signalübertragung und Verarbeitung von Liganden des CLEC-2 steuert ist noch wenig verstanden. In diesem Projekt wird eine Thrombozyten-spezifische, liposomale Plattform entwickelt, die mechanistische Studien erlaubt und ein zielgerichtetes Delivery ermöglicht. Nanopartikel werden mit natürlichen oder hochaffinen, synthetischen CLEC-2-Liganden konjugiert. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, die Ligandenaffinität und -dichte auf den Nanopartikeln zu kontrollieren. Mit diesen Partikeln kann dann mehr über die Rolle des CLEC-2 in der Thrombozytenbiologie in Erfahrung gebracht werden. Weiterhin kann CLEC-2 als therapeutisches Ziel für niedermolekulare Inhibitoren und für das Delivery von RNA Therapeutika erkundet werden.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2022-06-01 - 2025-05-31

Weiterer Forschungskontext: Der Bedarf der heutigen Gesellschaften mit ständig wachsender Bevölkerung an Nahrungsmitteln, Energie und Materialien steigt dramatisch an, was zu einem deutlichen Bedarf an einer höheren Pflanzenproduktivität führt. Die Verbesserung von Kulturpflanzen für die Produktion von Nahrungsmitteln, Fasern und Biokraftstoffen wird von einem genaueren Verständnis der Immunfunktion von Pflanzen stark profitieren. Pflanzen erkennen und reagieren auf Angriffe von Krankheitserregern mit Hilfe eines Teils des pflanzlichen Immunsystems, das auf der Erkennung von exogenen Mikroben-assoziierten Molekülmustern (MAMPs) und endogenen Gefahren-assoziierten Molekülmustern (DAMPs) durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie Rezeptor-Like-Kinasen (RLKs) beruht. Trotz der großen Anzahl von RLKs in Pflanzen und der dominierenden Präsenz von Glykanen in den Zellwänden von Pflanzen, Bakterien und Pilzen wurde nur eine Handvoll Glykane gefunden, die pflanzliche Immunreaktionen auslösen, und nur für zwei von ihnen sind die entsprechenden Rezeptoren beschrieben worden. Wir haben kürzlich zwei neue Glykan-RLK-Paare identifiziert, indem wir Glykan-Arrays mit heterolog exprimierten extrazellulären RLK-Domänen abgefragt haben, und die Immunaktivitäten dieser Glykane in vivo bestätigt. Zielsetzung: Unser Ziel ist es, die pflanzlichen Polysaccharide Rhamnogalacturonan-I (RG-I) und Galactomannan (GM) als neue DAMPs für die Aktivierung der angeborenen Immunität von Pflanzen zu etablieren und die genauen molekularen Muster zu bestimmen, die von ihren kognitiven RLKs erkannt werden. Herangehensweise: Die chemische Synthese von Sammlungen von RG-I- und GM-Oligosacchariden wird die Glykan-Array-basierte Charakterisierung der kürzlich entdeckten RG-I- und GM-bindenden RLKs ermöglichen. Nach der Hit-Validierung in weiteren biophysikalischen Assays werden die identifizierten Oligosaccharide in vivo auf ihr Potenzial zur Stimulierung der ROS-Produktion, MAP-Kinase-Aktivierung und Induktion von Abwehrgenen als Kennzeichen der Immunaktivierung untersucht. Innovation: Der einzigartige Ansatz, synthetische Kohlenhydratchemie und Glykanarrays mit der Erforschung der Pflanzenimmunität zu kombinieren, wird die Aufklärung raffinierter molekularer Strukturen mit maximaler Kapazität zur Auslösung von Immunreaktionen ermöglichen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden die Entwicklung von Präparaten aus Glykanmolekülen zur Stärkung des pflanzlichen Immunsystems erleichtern und den Einsatz herkömmlicher Pestizide überflüssig machen.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2022-04-01 - 2025-03-31

Weiterer Forschungskontext: Pflanzenzellwände stellen die reichhaltigste verfügbare Ressource an fermentierbaren Kohlenhydraten und biobasierten Materialien dar. Die optimale Nutzung dieser Ressource erfordert eine eingehende Kenntnis der molekularen Struktur und der Biosynthese von Pflanzenzellwandglykanen. Neben Cellulose, die aus relativ einfachen 1,4-Glucanketten aufgebaut ist, enthalten Pflanzenzellwände auch die strukturell komplexeren Heteropolysaccharide Hemicellulosen und Pektin sowie Lignin und Zellwandproteine. Das komplexeste Zellwandglykan ist Rhamnogalacturonan-II (RG-II), ein hochkonserviertes niedermolekulares pektisches Polysaccharid, das zwölf verschiedene Arten von Monosacchariden enthält, die durch 20 verschiedene Bindungen miteinander verbunden sind. Reine Oligosaccharidproben, die die strukturellen Merkmale komplexer Zellwandglykane wie RG-II repräsentieren, sind leistungsstarke molekulare Werkzeuge für verschiedene biochemische Untersuchungen und unverzichtbar für kontinuierliche Fortschritte in der pflanzlichen Zellwandforschung, aber nur begrenzt verfügbar. Zielsetzungen: Wir werden synthetische Strategien entwickeln, um Zugang zu Oligosaccharidfragmenten von RG-II zu erhalten, die in Glykan-Array-Tests zur Identifizierung und Charakterisierung von RG-II-spezifischen Antikörpern und RG-II-biosynthetischen Enzymen eingesetzt werden sollen. Herangehensweise: Die komplexe Struktur von RG-II stellt die organischen Chemiker vor enorme Herausforderungen: 1) Die seltenen Monosaccharide Apiose und Acerinsäure müssen de novo synthetisiert und in geeignete Glykosyl-Donatoren umgewandelt werden. 2) Die hohe Anzahl von Uronsäureresten erfordert eine Strategie der Nach-Oxidation. 3) Die stark verzweigte, verdichtete Struktur von RG-II erschwert die Entwicklung einer geeigneten konvergenten Synthesestrategie. 4) Eine große Anzahl von 1,2-cis-glykosidischen Bindungen muss stereoselektiv mit individuell optimierten Glykosylierungsprotokollen hergestellt werden. Durch die Nutzung und Weiterentwicklung der neuesten Methoden der synthetischen Kohlenhydratchemie werden diese Herausforderungen gemeistert und eine Sammlung komplexer RG-II-Fragmente bis zur Größe von Dekasacchariden hergestellt. Die präparierten Oligosaccharide werden als Glykan-Arrays gedruckt und mit Pektin-gerichteten Antikörpern sowie mit mutmaßlichen Glykosyltransferasen (GTs), die für die RG-II-Biosynthese verantwortlich sind, untersucht. Neuheit: Die Verfügbarkeit von hochkomplexen RG-II-Fragmenten wird es erstmals ermöglichen, die RG-II-Biosynthese systematisch aufzuklären und spezifische RG-II-Epitope in pflanzlichen Zellwänden mittels Fluoreszenzmikroskopie zu erkennen und zu überwachen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden künftige Entwicklungen zur Verbesserung der Verdaulichkeit von Biomasse, der Materialfestigkeit von Pflanzenprodukten und der Haltbarkeit von Obst und Gemüse erleichtern.

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