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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-09-01 - 2023-08-31

FORSCHUNGSKONTEXT Die Infektionszahlen und die Zahl der Todesfälle durch COVID-19 steigen weltweit immer noch an. Länder sind hin- und hergerissen zwischen der Einführung weiterer Einschränkungen und der vorsichtigen Wiedereröffnung einiger Aspekte des wirtschaftlichen und öffentlichen Lebens. Gezielte Tests auf SARS-CoV-2 sind unerlässlich um die unkontrollierte Ausbreitung neuer SARS-CoV-2-Varianten zu verhindern. Die Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) aus respiratorischen Proben ist der aktuelle Goldstandard für die Diagnose und wir auch für den Nachweis von Mutationen verwendet. Diese Methode unterscheidet jedoch nicht ob in der Probe noch infektiöses Virusmaterial vorhanden ist, oder nur Spuren nicht-infektiösen viraler RNA. Das Viruswachstum in Zellkulturen ist ein direktes Maß für die Infektiosität einer Probe, eignet sich aber aufgrund der langen Durchlaufzeiten und der Notwendigkeit von Hochsicherheitslaboratorien nicht für die Routinediagnostik. Ein Schnelltest, der den SARS-CoV-2-Infektiositätsstatus von Patienten bestimmt, würde dem Gesundheitspersonal an vorderster Front ein dringend benötigtes Werkzeug für das klinische Patientenmanagement zur Verfügung stellen und könnte dazu beitragen, die Ausbreitung von COVID-19 einzudämmen. Gleichzeitig könnten dadurch wertvolle Ressourcen des Gesundheitssystems gespart und unnötig lange Quarantänezeiten für Patienten vermieden werden. Wir wollen diesen Engpass der gegenwärtigen COVID-19-Diagnose mit der Entwicklung eines innovativen Point-of-Care-Tests (POC) überwinden. Dieser soll es erlauben sowohl SARS-CoV-2-Varianten, als auch den Infektiositätsstatus eines Patienten zu bestimmen. WISSENSCHAFTLICHE ZIELE Herstellung des löslichen, trimären SARS-CoV-2-Spike-Proteins (S), der Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) und des löslichen ACE-2-Rezeptors sowie von ACE-2-Mutanten mit höherer Bindungsaffinität für S. Herstellung von rekombinanten Baculoviren und HIV-1 Gag Virus-ähnlichen Partikeln, die mit dem SARS-CoV-2-Spike-Oberflächenglykoprotein pseudo-typisiert sind und als Testanalyten fungieren. Unterscheidung von Wildtyp SARS-CoV-2 und der aktuell bedrohlichen Mutanten (z.B. B1.1.7,B.1.351, P1, etc.) auf Basis differentieller DNA-RNA (aus S-, N-, E-Regionen) Hybridisierung unter Verwendung klinischer Patientenproben. Verständnis der Adsorptionsmechanismen von Biooberflächen. ANSATZWEISE Unser Konsortium bündelt die Kräfte und kombiniert die komplementäre Expertise von drei Partnern, die folgende Bereiche abdecken: 1) innovatives elektronisches Biosensor-Design und -Konstruktion auf Basis bereits implementierter Systeme zur Detektion von Biomolekülen in Echtzeit (AIT), 2) die Expression rekombinanter, komplexer SARS-CoV-2-Antigene und Rezeptoren, sowie deren biochemische Analyse (BOKU) und 3) die Validierung von SARS-CoV-2-Diagnostika und den Zugang zu klinischen Patientenproben (MUW). INNOVATION Die Innovation des Projekts ist die Entwicklung eines neuartigen und schnellen, elektronischen, diagnostischen POC-Tests, mit dem festgestellt werden kann, ob SARS-CoV-2 in einer Patientenprobe infektiös ist. Dies erreichen wir durch den Nachweis von genetischem Virusmaterial und intakten Virionen, basierend auf einer innovativen Biosensoroberfläche in einem elektronischen Gerät, referenziert durch ein optisches Messgerät. PI/co-PIs: Robert Strassl, Anna Nele Herdina, Miriam Klausberger, Patrik Aspermair
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-12-01 - 2023-11-30

FORSCHUNGSKONTEXT Virus-Rezeptor-Interaktionen sind für die Etablierung einer Infektion von zentraler Bedeutung. Viren, insbesondere RNA-Viren wie SARS-CoV-2, entwickeln sich ständig weiter; alle Mutationen im viralen Spike-Oberflächenglykoprotein, insbesondere in der Rezeptorbindungsdomäne, müssen deshalb sorgfältig überwacht werden. Auch die Eintrittspforte für SARS-CoV-2, der menschliche Rezeptor ACE-2, zeigt eine gewisse Heterogenität in Form von Einzelnukleotid-Polymorphismen. Das virale Spike-Protein und der ACE-2 Rezeptor sind stark glykosyliert und Glykane sind direkt an der Interaktion der beiden Proteine beteiligt, oder begünstigen diese. Mutationen im Spike-Protein, als auch Einzelnukleotid-Polymorphismen im ACE-2 Gen, die zum Verlust strategisch positionierter Glykane in oder nahe der Bindungsdomänen führen, erfordern unsere Aufmerksamkeit. Sie könnten die Anfälligkeit für eine SARS-CoV-2 Infektion und die Übertragbarkeit von Viren erhöhen. Ein tiefgreifendes Verständnis der Virus-Rezeptor-Interaktionen ist daher von erheblicher Bedeutung. Sie ermöglicht es, unser Wissen über die Affinität des Virus für bestimme Spezien, als auch Gewebearten und die Pathogenese in bestimmten menschlichen Populationen zu erweitern und uns frühzeitig auf neu auftretende Varianten von Belang vorzubereiten. WISSENSCHAFTLICHE ZIELE Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, verschiedene Spike- und ACE-2-Glykovarianten herzustellen und deren Interaktion zu analysieren. Der Schwerpunkt liegt hier auf natürlich vorkommenden ACE-2-Glykovarianten-Polymorphismen. Verschiedene Spike/ACE-2 Glykomutanten werden auf deren Fähigkeit untersucht unter dynamischen Bedingungen zu interagieren, wir werden die Bindungsstärken und -kinetik quantifizieren und ihre Interaktionsenergielandschaft kartieren. Weiters wird die strukturelle Rolle gewisser Glykosylierungen auf die Konformationsdynamik, als auch die inhibitorische Wirkung löslicher ACE-2-Glykovarianten auf die Bindung von Spike-Glykomutanten an zelluläre ACE-2-Rezeptoren untersucht. ANSATZWEISE Lösliche SARS-CoV-2-Spike- und ACE-2-Glykomutanten werden rekombinant in humanen Zelllinien exprimiert und durch quantitative Glykopeptid-Analyse umfassend charakterisiert. Die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Proteinvarianten werden in Einzelmolekül- und Rasterkraftmikroskopie-Experimenten analysiert, die im Gegensatz zu Ensemble-Methoden jedes einzelne Bindungs-/Dissoziationsereignis erfassen können. Hochgeschwindigkeits-AFM-Filme werden die dynamischen Konformationsänderungen von isolierten SARS-CoV-2-Spike-Protein-Glykomutanten direkt filmen. INNOVATION Im Gegensatz zu bisherigen Studien, die auf bereits verbreitete Spike-Varianten und dem Wildtyp-Rezeptor ACE-2 basieren, legen wir einen besonderen Fokus auf spezifische Glykosylierungsstellen der Interaktionspartner, von denen aufgrund ihrer strategischen Position angenommen wird, dass sie die Virus-Wirt-Interaktion beeinflussen. Unsere umfassenden Untersuchungen werden nicht nur zu einer wertvollen Datensammlung für die Entschlüsselung der Mechanismen der Spike-ACE-2-Varianten-Interaktion führen, sondern auch eine experimentelle Grundlage für das Design neuartiger Therapeutika zur effektiven Blockierung des Eintritts von viralen Varianten liefern. PI/co-PI: Peter Hinterdorfer, Miriam Klausberger
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2019-01-01 - 2020-12-31

Die Kornelkirsche (Cornus mas) war den alten Griechen und Römern gut bekannt, und in der Literatur finden sich zahlreiche Hinweise auf die Pflanze. Die Pflanze wurde im Mittelalter in den Klostergärten Kontinentaleuropas angebaut und etwa im sechzehnten Jahrhundert nach Großbritannien eingeführt. In Bosnien und Herzegowina ist die Kornelkirsche an einigen spezifischen Standorten, wie dem Drvar-Tal in der Region Mostar, zu finden. In ähnlicher Weise ist Cornus mas die Leitart für eine ganze "Genuss-Region" in Niederösterreich, das Dirndl-Tal in der Pielachtal-Region. Sie wird als landschaftsprägende Pflanze und wegen ihrer vielfältigen nahrhaften und medizinischen Aspekte geschätzt. Die Kornelkirsche hat ein attraktives und eindrucksvolles Aroma, das den spezifischen Geschmack beeinflusst. Auch die hohe Konzentration von Vitamin C in den Früchten ist ein Merkmal dieser Art. Die Früchte zeichnen sich durch eine hohe Konzentration von Vitamin E, polyphenolischen Komplexen, organischen Säuren, Carotinoiden und Anthocyanen aus. Epidemiologische Studien haben eine klare positive Korrelation zwischen dem Verzehr von Obst und der Verringerung von Herzkrankheiten, Tumoren und anderen degenerativen Erkrankungen sowie der Verlangsamung des Alterungsprozesses gezeigt. Aktuelle wissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass oxidativer Stress eine Hauptursache für verschiedene Krankheiten wie Atherosklerose, Diabetes, bösartige Erkrankungen, Herzinfarkt, Schlaganfall und andere schwere und chronische Krankheiten ist. Biochemische Parameter, vor allem Antioxidantien, verhindern sicherlich die Entstehung und Entwicklung dieser Krankheiten. Auf dem Territorium von Bosnien und Herzegowina und Österreich werden Inventare von Kornelkirschenobstbäumen erstellt. Gesundheitsrelevante Verbindungen, wie die Vitamin C-Konzentration in den Früchten, die Gesamtphenolkonzentration, die Gesamtanthocyanine und die antioxidative Aktivität der Proben werden analysiert und eine Zuchtstrategie entwickelt. Die Bemühungen werden die In-vitro-Konservierung und molekulare Charakterisierung ausgewählter Kultivare beinhalten. Diese Forschung stellt die Grundlage bzw. den Beginn des Verfahrens zum Schutz der traditionellen Kornelkirschenprodukte und des Wissens dar. Dies würde zu einer Verbesserung des Direktverkaufs der Produkte auf den Bauernhöfen der Erzeuger führen und damit zu einer nachhaltigen Entwicklung der lokalen Gemeinden beitragen.

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