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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-09-01 - 2024-08-31

Theoretischer Rahmen Einer der ersten spezifischen Abwehrmechanismen gegen eindringende Pathogene und Selbstantigene ist das Komplementsystem, das durch Immunglobuline (Igs) aktiviert wird. Igs binden spezifisch an das Antigen des Pathogens und ermöglichen dadurch das Andocken des C1q-Komplement-Initiationskomplexes. Zwei Faktoren, die die Komplementaktivierung beeinflussen, wurden bisher noch nicht im Detail untersucht. Erstens das Format des Antigens, beschrieben durch die chemische Natur, die molekulare Größe und die Art der Präsentation (als lösliche Substanz oder eingebettet in Vesikel zur Nachahmung der Zelloberfläche). Zweitens, der große Unterschied in der Komplementaktivierung, der sich aus dem Grad der Oligomerisierung der IgMs ergibt. Zielsetzung Das übergeordnete Ziel des pent/hexIgM-Projekts ist die Aufklärung der Aktivierungsstellen von C1q und der IgM-Fc nach Bindung von pentameren und hexameren IgMs an unterschiedliche Antigenformate. Herangehensweise/Methoden Wir werden rekombinante IgMs und das C1q-Protein in Säugetierzellen herstellen und Mutanten davon durch Hefeoberflächendisplay generieren. Anschließend werden wir die biologischen Aktivitäten der generierten Proteine in vitro durch immunchemische und biophysikalische Analysen sowie durch Funktionstests bestätigen. Vor allem aber werden wir den Einfluss des Antigenformats und des Oligomerisierungsgrades der IgMs (pentamere versus hexamere IgMs) auf die Aktivierung des Komplementsystems aufklären. Grad der Originalität Obwohl IgMs in Kombination mit Komplementproteinen eine wichtige Funktion im menschlichen Körper haben, werden diese Proteine in Therapie und Diagnostik noch nicht breit eingesetzt. Die Ergebnisse des pent/hexIgM-Projekts werden zum Verständnis der komplexen Mechanismen beitragen, die der Aktivierung der Komplementkaskade zugrunde liegen, und Daten liefern, die für die Entwicklung neuer Diagnostik und effizienter Behandlungsmethoden für verschiedene infektiöse, entzündliche, chronische und Krebserkrankungen von besonderer Bedeutung sind.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2022-05-01 - 2026-04-30

deCIPHER sieht die Entwicklung einer nativen mehrdimensionalen Flüssigchromatographie-Plattform vor und untersucht ihre Möglichkeiten für eine umfassende chemische Profilierung und biophysikalische Charakterisierung von monoklonalen Antikörpervarianten in einem kontinuierlichen nachgelagerten Verarbeitungsablauf. Dies beinhaltet die Entwicklung einer einzigartigen biomimetischen Säulentechnologie und deren Implementierung in die native MD-LC-Plattform. Schließlich wird das Potenzial der deCIPHER-Technologie bewertet, um zum ersten Mal anomale Translationseffekte von IgG-mAbs zu untersuchen und neu auftretendes sekretorisches Immunglobulin A in einem DSP-Workflow umfassend zu charakterisieren.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2021-02-01 - 2025-07-31

A major obstacle to drug development in pediatric cancers is a lack of pre-clinical models recapitulating the human disease due to incomplete knowledge of tissue origin. This is specifically true for Ewing sarcoma (EwS) which is caused by EWSR1/ETS gene rearrangements. Mesenchymal stem cells (MSC) have been proposed as candidate cell types of origin, however, targeting of EWS-FLI1 to the bone mesenchymal lineage during mouse embryogenesis so far failed to result in tumorigenesis. Little is known about the precise developmental trajectories of different MSC cell types during normal and perturbed differentiation. In this project, we will follow three approaches to decipher the tissue and differentiation state of origin for EwS: i) Based on single-cell transcriptome analyses, we will establish the first time- and lineage-resolved single-cell reference atlas of human MSC development, naïve and along induced differentiation. We will then pinpoint alteration of normal differentiation trajectories after inducing ectopic EWS-FLI1 expression to define the cell type, differentiation stage, and chromatin architecture resembling EwS the closest and trace back the development of EwS tumor cells from single-cell and bulk analysis of EwS tumor samples by aligning them to the MSC differentiation reference atlas. ii) Based on the observation that the cancer epigenome retains memory of the tissue of origin in its enhancer usage, we will screen for convergence in trans-species activity of these enhancers on specific cell types and developmental stages during zebrafish development. Using these enhancers to irreversibly switch-on fluorescent reporter activity by Cre-mediated recombination, we will follow the developmental fate of these cells into adulthood. iii) Finally, we will perform lineage tracing experiments of rare EwS-like tumors developing in zebrafish with mosaic EWS-FLI1 expression to identify cell types permissive for EWS-FLI1 mediated transformation.

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