Dr. Michael Traxlmayr von der Universität für Bodenkultur Wien (Bild links) und Dr. Manfred Lehner von der St. Anna Kinderkrebsforschung leiten das Christian Doppler Labors für CAR-T-Zellen der nächsten Generation in Wien. © Christian Doppler Forschungsgesellschaft

Im Christian Doppler Labor für CAR-T-Zellen der nächsten Generation ist ein weiterer Durchbruch in der Krebstherapie gelungen: Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Universität für Bodenkultur Wien konzipieren einen komplett neuartigen CAR-T-Zell-Prototypen, der präziser gegen Tumorzellen und schonender für gesundes Gewebe eingesetzt werden kann. Das ist ein bedeutender Schritt zu einer sichereren und breiteren Anwendung von CAR-T-Zellen bei vielen Krebsarten. Diese vielversprechenden Ergebnisse wurden jetzt im renommierten Fachjournal Nature Communications publiziert.

Die Krebstherapie mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) -T-Zellen greift Tumorzellen an und wird bereits erfolgreich bei bestimmten Arten von Blutkrebs angewandt. Damit sich diese Behandlung gezielter ausschließlich gegen Tumorzellen richtet, haben die Forscher des Christian Doppler Labors für CAR-T-Zellen der nächsten Generation in Wien eine Plattform mit neuartig konstruierten CAR-T-Zell-Prototypen konzipiert. Zusätzlich zu der spezifischeren Erkennung der Tumorzellen sind diese CAR-T-Zell-Prototypen außerdem auch noch quasi ein- und ausschaltbar.

Hintergrund
CARs sind künstlich hergestellte Rezeptor-Moleküle, deren genetische Bauanleitung bestimmten weißen Blutzellen, den T-Lymphozyten, eines Patienten verabreicht wird. Die auf diese Weise im Labor „scharf“ gemachten Blutzellen nennt man CAR-T-Zellen. Sie werden dem Patienten injiziert und tragen nun den neuen Rezeptor (CAR) an ihrer Oberfläche. Damit erkennen und attackieren sie Tumorzellen, die die entsprechenden Andockstellen für die CAR-Rezeptoren aufweisen. Diese Andockstellen, nämlich Tumor-assoziierte Antigene, sind aber auch häufig auf gesunden Körperzellen vorhanden. Werden sie ebenfalls angegriffen, so kann das fatale Nebenwirkungen haben (=on-target/off-tumor-Toxizität).

Künstliche Killerzellen kontrollieren durch Ausnutzen der Avidität
Um die Therapie spezifischer gegen Krebszellen zu richten, entwickelten die Wissenschaftler Aviditäts-kontrollierte CARs (AvidCARs). „Dafür verwenden wir für unsere CARs Antigen-Bindungsstellen, deren Bindungsstärke zu den Andockstellen auf den Krebszellen stark verringert ist. Diese verminderte Bindungsstärke bewirkt, dass das CAR-Molekül erst nach einer zweifachen (=bivalenten) Wechselwirkung aktiviert wird“, so Michael Traxlmayr, Biochemiker an der Universität für Bodenkultur Wien und Leiter des externen CD-Labor-Moduls. „Dieses neuartige Design erlaubt, CARs zu konstruieren, die mit zwei unterschiedlichen Bindungsarmen eine tumorspezifische Kobination aus zwei verschiedenen Andockstellen erkennen. Zusätzlich kann der Zusammenbau - und somit die Funktion - des neuen CAR-Moleküls auch noch über ein Medikament reguliert werden. Dies könnte in Zukunft die Kontrolle der CAR-T-Zell-Aktivität sogar noch nach der Verabreichung in den Patienten ermöglichen.“

Ausblick: Gezielter Einsatz auch bei anderen Tumoren
Studienerstautor Benjamin Salzer von der St. Anna Kinderkrebsforschung fasst zusammen: „Der Schlüssel liegt in einem verbesserten CAR-Design. Unsere hochpotenten Aviditäts-kontrollierten CARs sind abhängig von einer zweiwertigen Antigen-Bindung und basieren auf zwei Prinzipien: einer kontrollierten Zusammenlagerung zweier CAR-Einheiten und einer Antigenbindung mit niedriger Bindungsstärke.“

Manfred Lehner von der St. Anna Kinderkrebsforschung ergänzt: „Das Auto kann nun präziser gelenkt werden, außerdem können wir unterschiedlich Gas geben. Das macht den Einsatz für eine Vielzahl von Tumoren attraktiv.“

Kontakt
DI Dr. Michael Traxlmayr
Institut für Biochemie, Universität für Bodenkultur Wien
Email: michael.traxlmayr(at)boku.ac.at
Tel.: 0660/2459135